Farmakogenomik Antidepresan: Memahami Peran Tes PGx dalam Pemilihan Obat dan Efek Samping

Pernahkah Anda merasa antidepresan yang diresepkan dokter psikiatri (SpKJ) “tidak cocok” meski dosisnya sudah sesuai standar? Atau justru mengalami efek samping berat padahal orang lain baik-baik saja dengan obat yang sama?

Fenomena ini bukan kebetulan. Ini salah satu alasan mengapa antidepresan farmakogenomik semakin dibicarakan dalam dunia psikiatri modern.

Istilah PGx (farmakogenomik) merujuk pada ilmu yang mempelajari bagaimana variasi genetik seseorang memengaruhi respons tubuh terhadap obat. Ilmu ini termasuk mempelajari seberapa cepat obat dimetabolisme dan seberapa besar risiko efek samping yang mungkin timbul.

Baca juga: Farmakogenomik: Tes DNA untuk Obat yang Lebih Tepat

Mengapa Antidepresan Bekerja Berbeda pada Setiap Orang?

Dalam praktik klinis sehari-hari, dokter sering menemukan pola membingungkan, yaitu dua pasien dengan diagnosis depresi, jenis obat, dan dosis sama, tetapi hasilnya jauh berbeda. Pasien pertama merasa lebih baik dalam dua minggu dengan efek samping minimal, sementara pasien kedua mengalami mual berat, pusing, gangguan tidur atau justru tidak merasakan perbaikan sama sekali meski dosis sudah dinaikkan.

Salah satu penjelasan di balik variasi ini terletak pada enzim metabolisme obat di hati, khususnya kelompok enzim sitokrom P450 seperti CYP2D6 dan CYP2C19. Enzim-enzim ini berperan dalam metabolisme berbagai antidepresan dan dapat memengaruhi konsentrasi obat dalam tubuh, efektivitas terapi, serta risiko efek samping.

Variasi genetik pada gen yang mengode enzim tersebut dapat menyebabkan perbedaan aktivitas metabolisme antarindividu. Inilah yang menjadi salah satu dasar ilmu farmakogenomik.

Baca juga: Simvastatin dan Efek Samping Nyeri Otot: Peran gen SLCO1B1

Gen yang Sering Dibahas dalam Tes PGx Antidepresan

• CYP2D6
  CYP2D6 adalah gen yang membawa instruksi pembentukan enzim CYP2D6. Enzim ini terlibat dalam metabolisme sejumlah obat, termasuk beberapa antidepresan.Pedoman farmakogenomik internasional menyediakan rekomendasi berbasis CYP2D6 untuk paroxetine, fluvoxamine, venlafaxine, dan vortioxetine. Jenis rekomendasi berbeda menurut obat dan kategori metabolisme masing-masing pasien.CYP2D6 juga memiliki karakteristik kompleks karena seseorang dapat memiliki jumlah salinan gen berbeda. Interpretasi laboratorium perlu memperhitungkan varian yang diperiksa, metode pengujian, serta sistem penentuan fenotipe.Selain faktor genetik, aktivitas CYP2D6 dapat berubah akibat obat lain yang menghambat enzim tersebut. Seseorang yang secara genetik diprediksi memiliki metabolisme normal dapat berperilaku seperti metabolizer lambat ketika menggunakan obat penghambat CYP2D6 yang kuat. Fenomena ketidaksesuaian antara fenotipe yang diprediksi berdasarkan genotipe dan kapasitas metabolisme aktual ini dikenal sebagai phenoconversion.
• CYP2C19
  CYP2C19 berperan dalam metabolisme beberapa antidepresan, termasuk citalopram, escitalopram, dan sertraline. Variasi genetik dapat menyebabkan aktivitas enzim berbeda antarindividu.Pedoman farmakogenomik internasional memberikan rekomendasi berbasis CYP2C19 untuk citalopram dan escitalopram. Rekomendasi untuk sertraline mempertimbangkan CYP2C19 dan, dalam situasi tertentu, CYP2B6.Pada metabolizer lambat, paparan terhadap obat tertentu dapat meningkat. Dokter mungkin mempertimbangkan dosis awal yang lebih rendah, titrasi lebih perlahan, atau obat alternatif, sesuai pasangan gen-obat dan kondisi pasien.Sebaliknya, metabolisme yang sangat cepat dapat menurunkan paparan terhadap obat tertentu. Akan tetapi, dokter tidak boleh menaikkan dosis hanya berdasarkan kategori genetik tanpa mempertimbangkan respons klinis dan batas dosis aman.

Baca juga: Clopidogrel: Mengapa Efek Obat Ini Bisa Berbeda pada Setiap Orang?

Arti Metabolizer Cepat atau Lambat

Hasil PGx umumnya menerjemahkan kombinasi varian genetik menjadi fenotipe metabolisme. Istilah yang dapat muncul antara lain poor metabolizer, intermediate metabolizer, normal metabolizer, rapid metabolizer, dan ultrarapid metabolizer. Klasifikasi yang digunakan bergantung pada gen yang diperiksa dan pedoman interpretasi yang diterapkan.

• Poor metabolizer
  Poor metabolizer memiliki aktivitas enzim sangat rendah untuk jalur yang diperiksa. Pada obat yang diinaktivasi oleh enzim tersebut, kadar obat dapat menjadi lebih tinggi dan meningkatkan risiko efek samping. Namun, apabila enzim diperlukan untuk mengubah suatu obat menjadi metabolit aktif, dampaknya dapat berbeda, dimana penurunan aktivitas enzim dapat mengurangi pembentukan metabolit aktif dan berisiko menurunkan efektivitas obat.
• Intermediate metabolizer
  Intermediate metabolizer memiliki aktivitas enzim yang lebih rendah daripada normal. Implikasinya bergantung pada besarnya kontribusi enzim terhadap metabolisme obat dan lebar rentang terapeutiknya.
• Rapid (Ultrarapid metabolizer)
  Ultrarapid metabolizer memiliki aktivitas enzim lebih tinggi daripada normal. Pada obat yang diinaktivasi oleh enzim tersebut, kadar obat dapat menjadi lebih rendah dan dapat berisiko mengurangi efektivitasnya. Namun, apabila enzim diperlukan untuk mengubah suatu obat menjadi metabolit aktif, peningkatan metabolisme dapat memperbesar pembentukan metabolit aktif dan berpotensi meningkatkan efek farmakologis atau toksisitas. Konsekuensi klinisnya tetap harus dinilai berdasarkan pasangan gen-obat tertentu.

Peran Apoteker Klinis dan Tim Multidisiplin

Satu hal yang jarang disorot adalah bahwa interpretasi hasil PGx idealnya tidak hanya melibatkan dokter, tetapi juga apoteker klinis yang memahami interaksi obat secara mendalam. Pada banyak sistem kesehatan modern, apoteker klinis berperan membantu menerjemahkan hasil genetik menjadi rekomendasi dosis praktis, terutama ketika pasien mengonsumsi lebih dari satu jenis obat secara bersamaan atau mengalami polifarmasi. Jika fasilitas kesehatan Anda memiliki layanan ini, melibatkan apoteker klinis dalam diskusi hasil PGx dapat memberikan lapisan keamanan tambahan yang berarti.

Kesimpulan

Antidepresan farmakogenomik menawarkan pendekatan lebih personal dengan menggunakan informasi genetik untuk memahami metabolisme beberapa obat. Gen seperti CYP2D6 dan CYP2C19 dapat memberikan informasi yang relevan bagi pasangan gen-obat tertentu.

Referensi

1. Nahid NA, Johnson JA. CYP2D6 pharmacogenetics and phenoconversion in personalized medicine. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2022;18(11):769-785. doi:10.1080/17425255.2022.2160317
2. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, Sangkuhl K, Hicks JK, Strawn JR, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A genotypes and serotonin reuptake inhibitor antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903